• 體內(nèi)T 細胞耗竭

格拉斯納，A.，等。(2018)?！癗Kp46 受體介導(dǎo)的自然殺傷細胞產(chǎn)生的干擾素-γ 增加纖連蛋白 1 以改變腫瘤結(jié)構(gòu)和控制轉(zhuǎn)移。" 免疫 48(1)：107-119 e104。

自然殺傷 (NK) 細胞是先天淋巴細胞，它們在人類腫瘤中的存在與更好的預(yù)后相關(guān)。然而，NK細胞在體內(nèi)控制腫瘤的機制尚不清楚。在這里，我們在人類和小鼠中使用反射共聚焦顯微鏡 (RCM) 成像來可視化體內(nèi)腫瘤結(jié)構(gòu)。我們證明了通過 NK 細胞受體 NKp46（人）和 Ncr1（小鼠）的信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)了瘤內(nèi) NK 細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）。NKp46 和 Ncr1 介導(dǎo)的 IFN-γ 產(chǎn)生導(dǎo)致腫瘤中細胞外基質(zhì)蛋白纖連蛋白 1 (FN1) 的表達增加，這改變了原發(fā)腫瘤結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶形成減少。向荷瘤小鼠注射 IFN-γ 或在小鼠 NK 細胞中轉(zhuǎn)基因過表達 Ncr1 導(dǎo)致轉(zhuǎn)移形成減少。因此，我們已經(jīng)定義了 NK 細胞介導(dǎo)的體內(nèi)轉(zhuǎn)移控制機制，這可能有助于開發(fā)依賴于 NK 細胞的癌癥療法。

• 體外T 細胞刺激/激活

Lacher, SM, 等。(2018)?！癗F-κB 誘導(dǎo)激酶 (NIK) 是影響 F-肌動蛋白動力學(xué)和 TCR 信號的 T 細胞活化的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑。" J Autoimmun 94：110-121。

NF-kappaB 誘導(dǎo)激酶 (NIK) 是非經(jīng)典 NF-kappaB 通路的關(guān)鍵蛋白，對淋巴結(jié)和其他次級免疫器官的發(fā)育很重要。我們闡明了 NIK 在使用 T 細胞特異性 NIK 缺陷 (NIK(DeltaT)) 小鼠的 T 細胞中的具體作用。盡管顯示淋巴器官的正常發(fā)育，NIK(DeltaT) 小鼠對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫的誘導(dǎo)具有抗性。來自 NIK(DeltaT) 小鼠的 T 細胞缺乏晚期啟動，未能上調(diào) T-bet 并遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。激活的 NIK(-/-) T 細胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示參與免疫突觸形成的蛋白質(zhì)的表達失調(diào)：特別是參與細胞骨架動力學(xué)的蛋白質(zhì)。與此一致，我們發(fā)現(xiàn) NIK 缺陷的 T 細胞在 Zap70、LAT、AKT、TCR 接合時的 ERK1/2 和 PLCgamma。因此，我們的數(shù)據(jù)揭示了 NIK 在 T 細胞啟動和分化中迄今為止未知的功能。

• 體外T 細胞刺激/激活

溫德蘭，K.，等。(2018)?！靶叵偕掀ぜ毎械囊朁S酸信號調(diào)節(jié)胸腺生成。" J Immunol 201(2): 524-532。

盡管胸腺上皮細胞 (TEC) 在 T 細胞發(fā)育中起重要作用，但調(diào)節(jié) TEC 分化和體內(nèi)平衡的信號仍未*了解。在這項研究中，我們展示了維生素 A 代謝物視黃酸 (RA) 在 TEC 穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵體內(nèi)作用。在 TEC 中沒有 RA 信號傳導(dǎo)的情況下，皮質(zhì) TEC (cTEC) 和 CD80(lo)MHC II(lo) 類髓質(zhì) TEC 顯示出基因表達的亞組特異性改變，其中 cTEC 包括參與上皮增殖、發(fā)育和分化的基因. TEC 無法對 RA 產(chǎn)生反應(yīng)的小鼠表現(xiàn)出 cTEC 增殖增加、干細胞 Ag-1(hi) cTEC 積累，以及在生命早期，髓質(zhì) TEC 數(shù)量減少。這些改變導(dǎo)致生命早期胸腺細胞數(shù)量減少，年輕和成年小鼠中 CD4 單陽性和 CD8 單陽性數(shù)量的減少，并提高了 TCR 刺激后外周 CD8(+) T 細胞的存活率。總的來說，我們的結(jié)果將 RA 鑒定為 TEC 穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，這對 TEC 功能和正常胸腺生成至關(guān)重要。

• 體外T 細胞刺激/激活

Ron-Harel, N. 等。(2016)。“線粒體生物發(fā)生和蛋白質(zhì)組重塑促進 T 細胞活化的單碳代謝。" 細胞代謝表 24（1）：104-117。 

幼稚 T 細胞刺激激活合成代謝以促進從靜止到生長和增殖的過渡。在這里我們顯示幼稚的CD4(+) T 細胞激活誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生和重塑的*程序。使用質(zhì)譜法，我們量化了 T 細胞活化過程中的蛋白質(zhì)動力學(xué)。我們發(fā)現(xiàn)在 T 細胞活化的前 24 小時內(nèi)線粒體蛋白質(zhì)組發(fā)生了實質(zhì)性的重塑，以產(chǎn)生具有*代謝特征的線粒體，其中單碳代謝是*誘導(dǎo)的途徑。由絲氨酸喂養(yǎng)的補救途徑和線粒體一碳代謝有助于嘌呤和胸苷的合成，從而使 T 細胞增殖和存活。線粒體絲氨酸分解代謝酶 SHMT2 的遺傳抑制損害了培養(yǎng)中 T 細胞的存活和體內(nèi)抗原特異性 T 細胞豐度。因此，在 T 細胞活化過程中，線粒體蛋白質(zhì)組重塑會產(chǎn)生具有增強的單碳代謝的特化線粒體，這對 T 細胞活化和存活至關(guān)重要。

• 體外T 細胞刺激/激活

敬畏，O.，等。(2015)?！癟 濾泡輔助細胞中的 PU.1 表達限制了 CD40L 依賴性生發(fā)中心 B 細胞的發(fā)育。" J免疫學(xué)。 

PU.1 是一種 ETS 家族轉(zhuǎn)錄因子，對多種造血細胞譜系的發(fā)育很重要。以前的工作證明了 PU.1 在促進 Th9 發(fā)育和限制 Th2 細胞因子產(chǎn)生方面的關(guān)鍵作用。PU.1 在其他 Th 譜系中是否具有功能尚不清楚。在這項研究中，我們檢查了 PU.1 在 CD4+ T 細胞中異位表達的影響，并觀察到與 T 濾泡輔助 (Tfh) 細胞功能相關(guān)的基因表達降低，包括 Il21 和 Tnfsf5（編碼 CD40L）。來自在 T 細胞中缺乏 PU.1 表達的條件性突變小鼠的 T 細胞 (Sfpi1lck-/-) 證明體外 CD40L 和 IL-21 的產(chǎn)生增加。在佐劑依賴性或佐劑非依賴性免疫后，我們觀察到 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 細胞數(shù)量增加，生發(fā)中心 B 細胞（GCB 細胞）增加，體內(nèi)抗體產(chǎn)量增加。與對照小鼠相比，這與來自 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 細胞中 IL-21 和 CD40L 的表達增加相關(guān)。最后，雖然阻斷 IL-21 不會影響 Sfpi1lck-/- 小鼠中的 GCB 細胞，但免疫 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度。總之，這些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度?？傊@些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

顧，AD，等。(2015)?！稗D(zhuǎn)錄因子 Smad4 在 T 細胞功能中的關(guān)鍵作用，與轉(zhuǎn)化生長因子 β 受體信號無關(guān)。" 免疫 42(1)：68-79。 

轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 抑制 T 細胞功能以維持自身耐受性并促進腫瘤免疫逃避。然而，TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子成分 Smad4 如何調(diào)節(jié) T 細胞功能仍不清楚。在這里，我們已經(jīng)證明了 Smad4 在自身免疫和抗腫瘤免疫過程中促進 T 細胞功能方面的重要作用。Smad4 缺失挽救了由轉(zhuǎn)化生長因子-β 受體 (TGF-betaR) 缺失和 T 細胞介導(dǎo)的腫瘤排斥反應(yīng)導(dǎo)致的致命自身免疫。盡管 Smad4 對于 T 細胞生成、體內(nèi)平衡和效應(yīng)器功能來說是可有可無的，但它對于體外和體內(nèi)激活后的 T 細胞增殖至關(guān)重要。轉(zhuǎn)錄因子 Myc 被鑒定為介導(dǎo) Smad4 控制的 T 細胞增殖。因此，這項研究揭示了 T 細胞介導(dǎo)的自身免疫和腫瘤排斥需要 Smad4，這超出了當(dāng)前的范式。它強調(diào)了 Smad4 在促進 T 細胞功能、自身免疫和抗腫瘤免疫方面的獨立于 TGF-betaR 的作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

Huang, Y. 等人。(2015)?！癈RK 蛋白選擇性地調(diào)節(jié) T 細胞向發(fā)炎組織的遷移。" J Clin Invest 125(3): 1019-1032。

效應(yīng) T 細胞遷移到發(fā)炎部位會大大加劇炎癥性疾病中的組織破壞和疾病嚴(yán)重程度，包括移植物抗宿主病 (GVHD)。T 細胞遷移到這些位點在很大程度上取決于受調(diào)節(jié)的粘附和遷移，但在趨化因子受體下游協(xié)調(diào)這些功能的信號通路在很大程度上是未知的。使用條件敲除小鼠，我們發(fā)現(xiàn)缺乏接頭蛋白 CRK 和 CRK 樣 (CRKL) 的 T 細胞表現(xiàn)出降低的整合素依賴性粘附、趨化性和血腫。此外，這兩種密切相關(guān)的蛋白質(zhì)表現(xiàn)出大量的功能冗余，因為這兩種蛋白質(zhì)的異位表達挽救了缺乏 CRK 和 CRKL 的 T 細胞中的缺陷。我們確定 CRK 蛋白與 RAP 鳥嘌呤核苷酸交換因子 C3G 和粘附對接分子 CASL 協(xié)調(diào)以激活整合素調(diào)節(jié) GTPase RAP1。CRK 蛋白是效應(yīng) T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導(dǎo)致有效的移植物抗白血病反應(yīng)，且 GVHD 最小?？傊覀兊难芯拷Y(jié)果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調(diào)節(jié)效應(yīng)位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預(yù)防 GVHD 的治療靶點的潛力。CRK 蛋白是效應(yīng) T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導(dǎo)致有效的移植物抗白血病反應(yīng)，且 GVHD 最小?？傊覀兊难芯拷Y(jié)果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調(diào)節(jié)效應(yīng)位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預(yù)防 GVHD 的治療靶點的潛力。CRK 蛋白是效應(yīng) T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導(dǎo)致有效的移植物抗白血病反應(yīng)，且 GVHD 最小?？傊覀兊难芯拷Y(jié)果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調(diào)節(jié)效應(yīng)位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預(yù)防 GVHD 的治療靶點的潛力。

• 體外T 細胞刺激/激活

• 免疫熒光

金玉等人。(2015)。“通過濾泡輔助 T 細胞調(diào)節(jié)易患狼瘡的 BXD2 小鼠的自身免疫生發(fā)中心反應(yīng)。" PLoS 一 10(3): e0120294。

BXD2 小鼠自發(fā)產(chǎn)生自身抗體和隨后的腎小球腎炎，為研究自身免疫性狼瘡提供了有用的動物模型。盡管最初的研究表明 IL-17 和 Th17 細胞在介導(dǎo) BXD2 小鼠的自身免疫性 B 細胞反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，但濾泡輔助性 T (Tfh) 細胞的作用仍未*了解。我們發(fā)現(xiàn) BXD2 小鼠中 Th17 細胞的頻率和循環(huán)中 IL-17 的水平與野生型小鼠相當(dāng)。相比之下，與野生型小鼠相比，BXD2 小鼠中 PD-1+ CXCR5+ Tfh 細胞的頻率顯著增加，而前一組中 PD-1+ CXCR5+ Foxp3+ 濾泡調(diào)節(jié)性 T (Tfr) 細胞的頻率降低。Tfh 細胞的頻率而不是 Th17 細胞的頻率與生發(fā)中心 B 細胞的頻率以及針對 dsDNA 的自身抗體水平呈正相關(guān)。更重要的是，從 BXD2 小鼠中分離的 CXCR5+ CD4+ T 細胞以 IL-21 依賴性方式誘導(dǎo)幼稚 B 細胞產(chǎn)生 IgG，而 CCR6+ CD4+ T 細胞則沒有這樣做。這些結(jié)果共同表明 Tfh 細胞而不是 Th17 細胞有助于 BXD2 小鼠的自身免疫生發(fā)中心反應(yīng)。

• 體外T 細胞刺激/激活

劉，H.，等。(2015)?！懊庖呓宇^ SLP-76 在核孔復(fù)合細絲處與 SUMO-RANGAP1 結(jié)合，以調(diào)節(jié) T 細胞中轉(zhuǎn)錄因子的核輸入。" 摩爾細胞 59（5）：840-849。

雖然免疫細胞適配器調(diào)節(jié)近端 T 細胞信號，但尚未報道對核孔復(fù)合物 (NPC) 的直接調(diào)節(jié)。NPC 具有由 RanGAP1 和 RanBP2 組成的細胞質(zhì)細絲，具有與細胞質(zhì)介質(zhì)相互作用的潛力。在這里，我們展示了免疫細胞適配器 SLP-76 直接與 NPC 細胞質(zhì)纖維的 SUMO-RanGAP1 結(jié)合，并且這種相互作用是 T 細胞中最佳 NFATc1 和 NF-kappaB p65 核進入所必需的。透射電子顯微鏡顯示抗 CD3 激活的 T 細胞中大多數(shù) NPC 的抗 SLP-76 細胞質(zhì)標(biāo)記。此外，SUMO-RanGAP1 與 SLP-76 的 N 端賴氨酸 56 結(jié)合，其中最佳 RanGAP1-NPC 定位和 GAP 交換活動需要相互作用。雖然 SLP-76-RanGAP1 (K56E) 突變體對近端信號沒有影響，它損害了 NF-ATc1 和 p65/RelA 核進入以及對 OVA 肽的體內(nèi)反應(yīng)?？偟膩碚f，我們已經(jīng)確定 SLP-76 是 T 細胞核孔功能的直接調(diào)節(jié)劑。

• 體外T 細胞刺激/激活

徐，H.，等。(2015)?！巴ㄟ^轉(zhuǎn)錄因子 IRF4 和 IRF8 之間的相互拮抗來調(diào)節(jié)分叉 B 細胞軌跡。" 天然免疫學(xué)。doi：10.1038/ni.3287。

在識別抗原后，B 細胞進行分叉反應(yīng)，其中一些細胞迅速分化為漿母細胞，而另一些細胞在生發(fā)中心 (GC) 中經(jīng)歷親和力成熟。在這里，我們確定了轉(zhuǎn)錄因子 IRF4 和 IRF8 之間的雙負反饋回路，其調(diào)節(jié)活化 B 細胞的初始發(fā)育分叉以及 GC 反應(yīng)。IRF8 通過 B 細胞抗原受體 (BCR) 抑制信號傳導(dǎo)，促進與輔助 T 細胞的抗原特異性相互作用，并促進抗體親和力成熟，同時拮抗 IRF4 驅(qū)動的漿母細胞分化?；蚪M分析揭示了 IRF4 和 IRF8 在調(diào)節(jié)不同基因表達程序中的濃度依賴性作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

Bertin, S. 等。(2014)?！半x子通道 TRPV1 調(diào)節(jié) CD4(+) T 細胞的激活和促炎特性。" Nat Immunol 15(11): 1055-1063。

TRPV1 是一種 Ca(2+) 可滲透通道，主要作為感覺神經(jīng)元中的疼痛受體進行研究。然而，它在其他細胞類型中的作用卻知之甚少。在這里我們發(fā)現(xiàn) TRPV1 在 CD4(+) T 細胞中功能表達，在那里它充當(dāng)非存儲操作的 Ca(2+) 通道，并有助于 T 細胞抗原受體 (TCR) 誘導(dǎo)的 Ca(2+) 流入，TCR 信號傳導(dǎo)和 T 細胞活化。在 T 細胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，TRPV1 促進了致結(jié)腸炎 T 細胞反應(yīng)和腸道炎癥。此外，人類 CD4(+) T 細胞中 TRPV1 的遺傳和藥理學(xué)抑制概括了小鼠 Trpv1(-/-) CD4(+) T 細胞的表型。我們的研究結(jié)果表明，抑制 TRPV1 可能代表一種抑制促炎性 T 細胞反應(yīng)的新治療策略。

• 體外T 細胞刺激/激活

Rabenstein, H., 等。(2014)。“CD4+ 和 CD8+ T 細胞抗原依賴性的不同動力學(xué)。" 免疫學(xué)雜志 192(8)：3507-3517。

通過 TCR 進行的 Ag 識別對于特定 T 細胞的擴增是必要的，這些 T 細胞隨后作為效應(yīng)細胞和記憶細胞有助于適應(yīng)性免疫。由于 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在啟動 APC 和 MHC 配體方面不同，我們并排比較了它們在擴增階段對銀持久性的要求。因此，在瞬時和連續(xù) TCR 信號后分析了 TCR 轉(zhuǎn)基因和多克隆小鼠 T 細胞的增殖和效應(yīng)子分化。在同樣強烈的刺激下，CD4+ T 細胞增殖依賴于延長的 Ag 存在，而 CD8+ T 細胞能夠分裂并分化為效應(yīng)細胞，盡管 Ag 呈遞中斷。CD4+ T 細胞增殖既不受 Th 譜系或記憶分化的影響，也不受共抑制信號或炎癥刺激缺失的影響。持續(xù)的 CD8+ T 細胞增殖真正獨立于自身肽/MHC 衍生信號。令人驚訝的廣泛轉(zhuǎn)錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內(nèi)在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結(jié)合的 MHC 類限制肽相比，體內(nèi)樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞。總之，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。令人驚訝的廣泛轉(zhuǎn)錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內(nèi)在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結(jié)合的 MHC 類限制肽相比，體內(nèi)樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。令人驚訝的廣泛轉(zhuǎn)錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內(nèi)在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結(jié)合的 MHC 類限制肽相比，體內(nèi)樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內(nèi)在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結(jié)合的 MHC 類限制肽相比，體內(nèi)樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內(nèi)在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結(jié)合的 MHC 類限制肽相比，體內(nèi)樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。

• 體外T 細胞刺激/激活

• 流式細胞術(shù)

唐，W.，等。(2014)?！鞍┑鞍缀娃D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 Bcl-3 控制著自身免疫性 T 細胞的可塑性和致病性。" 豁免 41(4)：555-566。 

Bcl-3 是 IkappaB 家族的非典型成員，它通過與 p50 (NF-kappaB1) 或 p52 (NF-kappaB2) 同源二聚體結(jié)合來調(diào)節(jié)細胞核中的轉(zhuǎn)錄。盡管有證據(jù)證明 Bcl-3 的整體生理重要性，但對其細胞特異性功能或機制知之甚少。在這里，我們展示了 Bcl-3 在自身免疫中的 T 細胞內(nèi)在功能。Bcl-3 缺陷 T 細胞未能在 T 細胞轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎中誘發(fā)疾病。對疾病的保護與產(chǎn)生細胞因子 IFN-γ 和 GM-CSF 的 Th1 細胞減少以及 Th17 細胞增加有關(guān)。雖然在缺乏 Bcl-3 的情況下，分化為 Th1 細胞不會受到損害，但分化的 Th1 細胞會轉(zhuǎn)化為致病性較低的 Th17 樣細胞，部分通過涉及 RORgammat 轉(zhuǎn)錄因子表達的機制。因此，Bcl-3 通過阻斷向 Th17 樣細胞的轉(zhuǎn)化來限制 Th1 細胞的可塑性并促進致病性，揭示了一種形成適應(yīng)性免疫的*調(diào)節(jié)類型。

• 體外T 細胞刺激/激活

Vegran, F., 等。(2014)?！稗D(zhuǎn)錄因子 IRF1 決定了 TH9 細胞的 IL-21 依賴性抗癌功能。" Nat Immunol 15(8): 758-766。

輔助性 T 細胞的 TH9 子集最初被證明有助于誘導(dǎo)自身免疫和過敏性疾病，但隨后的證據(jù)表明這些細胞也發(fā)揮抗腫瘤活性。然而，解釋其效應(yīng)特性的分子事件是難以捉摸的。在這里，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 IRF1 增強了 TH9 細胞的效應(yīng)子功能并決定了它們的抗癌特性。在 TH9 偏態(tài)條件下，白細胞介素 1β (IL-1beta) 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 STAT1 的磷酸化和隨后 IRF1 的表達，后者與 Il9 和 Il21 的啟動子結(jié)合，并增強 TH9 分泌細胞因子 IL-9 和 IL-21細胞。此外，IL-1beta 誘導(dǎo)的 TH9 細胞以 IRF1 和 IL-21 依賴性方式發(fā)揮有效的抗癌功能。

• 體外T 細胞刺激/激活

伯杰，H.，等。(2013)?！癙PARgamma 的 SOCS3 反式激活可防止 IL-17 驅(qū)動的癌癥生長。" 癌癥研究 73(12)：3578-3590。

n-3 脂肪酸二十二碳六烯酸 (DHA) 對轉(zhuǎn)錄因子 PPARgamma 的激活與控制促炎細胞因子分泌有關(guān)，但 PPARgamma 參與的細胞內(nèi)信號通路尚未*表征。在這里，我們將適配器編碼基因 SOCS3 確定為 PPARgamma 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄目標(biāo)。PPARgamma 的 SOCS3 啟動子結(jié)合和基因反式激活與促炎性 T 輔助 (TH)17 細胞分化的抑制有關(guān)。因此，體外誘導(dǎo)的 TH17 細胞在 DHA 激活 PPARgamma 后顯示出 SOCS3 表達增加和產(chǎn)生白細胞介素 (IL)-17 的能力降低。此外，來自喂食富含 DHA 飲食的小鼠的幼稚 CD4 T 細胞顯示出較少的分化為 TH17 細胞的能力。在兩種不同的癌癥小鼠模型中，DHA 以 IL-17 依賴性方式阻止腫瘤生長和血管生成?？傊?，我們的結(jié)果揭示了一種新的分子途徑，通過該途徑，PPARgamma 誘導(dǎo)的 SOCS3 表達阻止了 IL-17 介導(dǎo)的癌癥生長。

• 體外T 細胞刺激/激活

Sledzinska, A. 等。(2013)?！癟GF-β 信號傳導(dǎo)是 CD4(+) T 細胞穩(wěn)態(tài)所必需的，但對于調(diào)節(jié)性 T 細胞功能卻是不必要的。" PLoS 生物學(xué) 11(10)：e1001674。

TGF-β 被廣泛認為對于調(diào)節(jié)性 T (T(reg)) 細胞的維持和功能以及外周耐受性至關(guān)重要。小鼠胸腺發(fā)育過程中 TGF-β 受體 (TR) 的組成性消融突出了這一點，這會導(dǎo)致致命的自身免疫綜合征。在這里，我們描述了 TGF-β 驅(qū)動的外周耐受不受成熟 CD4(+) T 細胞上的 TGF-β 信號的調(diào)節(jié)。CD4(+) T 細胞上的誘導(dǎo)性 TR2 消融不會導(dǎo)致致命的自身炎癥。將這些缺乏 TR2 的 CD4(+) T 細胞轉(zhuǎn)移到淋巴細胞減少的接受者會導(dǎo)致結(jié)腸炎，但不會導(dǎo)致明顯的自身免疫。相比之下，TR2 的胸腺消融結(jié)合淋巴細胞減少導(dǎo)致致命的多器官炎癥。有趣的是，成熟 CD4(+) T 細胞上 TR2 的缺失不會導(dǎo)致 T(reg) 細胞群的崩潰，如在本構(gòu)模型中觀察到的那樣。相反，觀察到調(diào)節(jié)和效應(yīng)記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內(nèi)在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標(biāo)記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內(nèi)抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責(zé)外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。觀察到調(diào)節(jié)和效應(yīng)記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內(nèi)在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標(biāo)記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內(nèi)抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責(zé)外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。觀察到調(diào)節(jié)和效應(yīng)記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內(nèi)在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標(biāo)記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內(nèi)抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責(zé)外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。這種擴張是細胞內(nèi)在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標(biāo)記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內(nèi)抑制功能?？傊墒?CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責(zé)外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。這種擴張是細胞內(nèi)在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標(biāo)記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內(nèi)抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責(zé)外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。

• 體外T 細胞刺激/激活

Goswami, R., 等。(2012)?！皩?Th9 發(fā)育的 STAT6 依賴性調(diào)節(jié)。" J Immunol 188(3): 968-975。

Th 細胞效應(yīng)子亞群響應(yīng)特定的細胞因子環(huán)境而發(fā)展。特定細胞因子分泌模式的發(fā)展需要整合可能促進相反途徑發(fā)展的信號。這種范式的一個最近的例子是分泌 IL-9 的 Th9 細胞，它響應(yīng) TGF-β 和 IL-4，這些細胞因子分別促進可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細胞和 Th2 細胞的發(fā)育。為了確定這些因子的平衡如何導(dǎo)致 IL-9 分泌的啟動，我們檢查了每個途徑對調(diào)節(jié) Th 細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子的影響。我們證明 TGF-β 誘導(dǎo) PU.1 編碼 Sfpi1 基因座，這與 IL-4 誘導(dǎo)的 STAT6 激活無關(guān)。IL-4 激活的 STAT6 是抑制 Th9 細胞中 T-bet 和 Foxp3、抑制 IL-9 產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子的表達所必需的，并且 STAT6 是誘導(dǎo) IRF4 所必需的，IRF4 促進了 Th9 的發(fā)育。這些數(shù)據(jù)建立了一個調(diào)節(jié) IL-9 的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，并證明了細胞因子信號的組合如何通過改變一組轉(zhuǎn)錄因子的表達來產(chǎn)生細胞因子分泌潛力。

• 體內(nèi)T 細胞耗竭

彭，B.，等。(2009)?！霸谝蜃?VIII 質(zhì)粒介導(dǎo)的基因治療后，抗 CD3 抗體調(diào)節(jié)血友病 A 小鼠的抗因子 VIII 免疫反應(yīng)。" 血液 114(20)：4373-4382。

基因治療的一個主要障礙是針對轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。伴隨因子 VIII (FVIII) 質(zhì)粒注射的連續(xù)五次抗 CD3 治療阻止了針對 FVIII 的抑制性抗體的形成，并在治療的 A 型血友病小鼠中實現(xiàn)了持續(xù)的治療水平的 FVIII 基因表達。重復(fù)質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)移適用于耐受小鼠，不會引起免疫反應(yīng)?？?CD3 治療顯著消耗了 CD4+ 和 CD8+ T 細胞，而在治療后的最初幾周內(nèi)增加了血漿中的轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平以及 CD4+CD25+FoxP3+ 和 CD4+CD25-Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞的頻率。盡管先前消耗的 CD4+CD25+ 細胞并沒有消除耐受性誘導(dǎo)，治療后 6 周從耐受小鼠中過繼轉(zhuǎn)移 CD4+ 細胞可保護受體小鼠免受抗 FVIII 免疫反應(yīng)的影響?？?CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質(zhì)粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平增加和適應(yīng)性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞在外周產(chǎn)生的機制，誘導(dǎo)了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預(yù)先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度?？?CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質(zhì)粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平增加和適應(yīng)性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞在外周產(chǎn)生的機制，誘導(dǎo)了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預(yù)先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度?？?CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質(zhì)粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平增加和適應(yīng)性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞在外周產(chǎn)生的機制，誘導(dǎo)了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預(yù)先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。伴隨的 FVIII 質(zhì)粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平增加和適應(yīng)性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞在外周產(chǎn)生的機制，誘導(dǎo)了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預(yù)先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。伴隨的 FVIII 質(zhì)粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平增加和適應(yīng)性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞在外周產(chǎn)生的機制，誘導(dǎo)了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預(yù)先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。

• 體外T 細胞刺激/激活

Dardalhon, V., 等。(2008)?！癐L-4 抑制 TGF-β 誘導(dǎo)的 Foxp3+ T 細胞，并與 TGF-β 一起產(chǎn)生 IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) 效應(yīng) T 細胞。" Nat Immunol 9(12): 1347-1355。 

轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3 對生成調(diào)節(jié)性 T 細胞（T(reg) 細胞）至關(guān)重要。轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 從初始 T 細胞誘導(dǎo) Foxp3 和抑制性 T(reg) 細胞，而白細胞介素 6 (IL-6) 抑制誘導(dǎo)性 T(reg) 細胞的生成。在這里我們顯示IL-4 阻止了TGF-β 誘導(dǎo)的Foxp3(+) T(reg) 細胞的產(chǎn)生，而是誘導(dǎo)了產(chǎn)生IL-9 和IL-10 的T 輔助細胞群。盡管產(chǎn)生大量 IL-10，但 IL-9(+)IL-10(+) T 細胞沒有表現(xiàn)出任何調(diào)節(jié)特性。將 IL-9(+)IL-10(+) T 細胞過繼轉(zhuǎn)移到重組激活基因 1 缺陷小鼠中會引起結(jié)腸炎和周圍神經(jīng)炎，如果 IL-9(+)IL-10( +) T 細胞與 CD45RB(hi) CD4(+) 效應(yīng) T 細胞一起轉(zhuǎn)移。